2020年10月，太阳集团tyc9728药物化学团队贺耘教授、教工党支部张少林同志以太阳成集团为唯一通讯单位在药物化学领域国际知名期刊《Eur. J. Med. Chem.》（2020, 203, 112579）上发表了题为“Development of dual inhibitors targeting pyruvate dehydrogenase kinases and human lactate dehydrogenase A: High-throughput virtual screening, synthesis and biological validation”的研究论文。论文首次报道了以丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶为双靶点的肿瘤代谢抑制剂的发现、结构优化和药理活性评估。

恶性肿瘤是一种代谢性疾病。早在1924年，德国生化学家Warburg发现肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下也通过糖酵解方式来获取能量。丙酮酸脱氢酶激酶(Pyruvate dehydrogenase kinases , PDKs)和乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A , LDHA)作为葡萄糖代谢过程中的关键酶，被认为是癌症治疗具有潜力的靶点。PDKs抑制丙酮酸脱氢酶复合物(pyruvate dehydrogenase complex，PDC)的活性，而PDC是催化丙酮酸转化为乙酰辅酶a并连接至三羧酸循环的重要结点酶 (Fig. A)。LDHA负责在糖酵解最后步骤中将丙酮酸转化为乳酸。考虑到PDKs和LDHA在葡萄糖代谢中的重要生物学作用，作者认为同时抑制这两种酶将更有效地将葡萄糖代谢从细胞质中糖酵解逆转为氧化磷酸化，从而诱导癌细胞死亡。

Fig. (A) PDKs 和LDHA在葡萄糖代谢过程中的作用；(B) 最优化合物20e和20k抑制双靶点的活性及作用模式

为了验证这一假设，作者先采用高通量虚拟筛选手段，从50万个分子的数据库中挑选出6个活性分子，然后基于结构的药物设计手段对先导化合物进行结构优化，开发出对PDKs和LDHA具有纳摩尔级别活性的全新结构双靶点分子20e和20k (Fig. B)。这两种化合物抑制PDKs和LDHA活性的同时还显著降低了肿瘤细胞中乳酸的生成，增加了氧的消耗，表明这两种化合物调节癌细胞中的葡萄糖代谢途径。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112579

责任编辑：黄丁